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龍膽瀉肝丸案舉證悖論
資料來源：張景岳中醫藥研究中心
所屬地區：中國大陸
王佳琳 汪 城
●雖然該中藥曾經的組成成分“關木通”已被國家禁用
●雖然“關木通”已被衆多權威醫療機構認定可導致腎損害
●但哪個患者能向法院證明，自己的腎病與服用這種中成藥有關
2004年12月14日，北京市第二中級人民法院，兩名腎病患者與中藥企業同仁堂的較量再告失利。
圍繞知名中成藥龍膽瀉肝丸而展開的訴訟已非首例，2003年3月，北京崇文區法院以簡易程式不公開審理患者李玲向同仁堂索賠一案，最終以患者不能證明其腎病系因服用同仁堂所產龍膽瀉肝丸為由，駁回李玲的索賠請求。
更早前的2003年2月，新華社以系列報道方式首度向公衆披露，龍膽瀉肝丸因所含成分“關木通”含馬兜鈴酸而可能導致尿毒癥，北京中日友好醫院已接治相關患者100多名。
新華社報導還披露，北京協和醫院、中日友好醫院、南京軍區總醫院等就關木通進行動物實驗，結果顯示大鼠的藥物反應與人相同：大劑量給藥，大鼠出現急性腎損害症狀；長期小劑量間斷給藥，導致慢性腎損害。
當年4月1日，國家藥品監督管理局向全國發出通知，取消關木通藥用標準，龍膽瀉肝丸系列藥品（含水丸、膠囊、片劑等）的生產企業，必須於當年4月30日前將處方中的關木通替換為木通（不含馬兜鈴酸），其他含有關木通的藥品必須當年6月30日前完成替換。
亦有業內人士指出，上述通知實際上留有兩處餘地：其一，通知稱取消關木通藥用標準，是根據“對關木通及其製劑毒副作用的研究情況和結果分析以及相關本草考證”，但並未明示所謂毒副作用的研究情況和分析結果。
同時，國家藥品監督管理局也並未召回原有含關木通成分的龍膽瀉肝丸等中藥製劑，而是要求此類製劑“須憑醫師處方購買，並在醫師指導下使用。並明確“腎臟病患者、孕婦、新生兒禁用；兒童及老人一般不宜使用”；通知還指出：“本品不宜長期使用，並定期復查腎功能。”2003年，龍膽瀉肝丸及關木通事件引起巨大社會反響，新華社系列報道的主要采寫記者朱玉獲該年度風雲記者獎項。
但有關部門補牢之功既存爭議，腎病患者愈難追究亡羊之責～2004年12月14日暫告結束的索賠案中，一位律師吸取同類首宗案例敗訴教訓，輾轉搜集大量證據，試圖證明患者所服龍膽瀉肝丸正是同仁堂所產，但此次法院裁定認為，患者不能證實所患腎病“系服用龍膽瀉肝丸所致”。
此前，有律師曾向媒體描述一種舉證悖論的現實：“你必須先到公證處去，驗證你的腎沒有問題，然後當著公證員的面吃下相關企業的兩盒藥，你再去檢查發現了腎衰，然後你才能夠告。”一年後，這個舉證悖論顯然再次出現了。而同仁堂通過答辯和舉證還試圖向法院證明，關木通的腎毒性不能等同於龍膽瀉肝丸的腎毒性，相對前者，後者毒性微乎其微。按此邏輯，應該不存在因服用龍膽瀉肝丸而產生的腎病患者。
吃藥瀉火得上尿毒癥？
老尹的經歷與另一些患者驚人地相似，2003年起訴同仁堂的李玲，2000年服用龍膽瀉肝丸“瀉火”，一年後確診尿毒癥，此後靠洗腎維生。與老尹同日被駁回起訴的女性患者吳某，亦是同類經歷。
直至起訴被駁回，朝陽區居民尹某四個月裏從未去過受理其案件的北京市二中院。
這位55歲的尿毒癥患者已洗腎（接受腎透析治療）近450次，收到過醫院一次病危通知。
“我實在是跑不動了。”不願意向公衆透露具體姓名的老尹說，他現在每月要做12次腎透析以維持生命，騎自行車和坐公交車都很困難。
2001年退休前，老尹是一位廚師，由於整天與煤火、烤箱打交道，偶爾會頭暈、耳鳴或是牙痛。在他看來，這也就是“上火”，而單位職工醫院的醫生為他開的龍膽瀉肝丸，吃了很有效，此後一旦“上火”，老尹就一直吃這種藥。
2001年5月，老尹在醫院查出“慢性間質性腎炎”，次年2月病情惡化，被診斷為“慢性腎功能不全尿毒癥期”，由此開始了靠借債進行血液透析維生的日子。
根據此前媒體報導，老尹的上述經歷與另一些患者驚人地相似，2003年起訴同仁堂的李玲，2000年服用龍膽瀉肝丸“瀉火”，一年後確診尿毒癥，此後靠洗腎維生。與老尹同日被駁回起訴的女性患者吳某，亦是同類經歷。
根據老尹提出的民事訴狀，2003年2月至2004年5月，媒體先後發佈關於龍膽瀉肝丸、關木通以及馬兜鈴酸導致腎損害的消息，他這才將自己的腎病與所吃的藥聯繫起來。老尹在訴狀中還表示，至1999年底，他已逐漸感覺腰部不適，尿中有泡沫，時常口渴。
這種說法也是尹吳兩位患者的共同之處，兩人在律師的配合下，收集了所有能找到的醫生開藥處方，據此統計，老尹在1998年到2000年三年間，共服用龍膽瀉肝丸至少140袋（6克裝）；吳某在1998年至2002年五年間，共服用龍膽瀉肝丸不少於440袋。
關木通有毒是否等於龍膽瀉肝丸有毒？
現在的問題是，龍膽瀉肝丸及關木通事件向公衆披露至今已有近兩年時間，國家有關部門和有關醫療機構是否進行了直接針對龍膽瀉肝丸的長期毒性鑒定？就此，記者此前採訪多家醫療機構和有關部門，均一無所獲。
從事後結果看，在兩位腎病患者和同仁堂提交了有關證據之後，法院並沒有支援龍膽瀉肝丸與發生腎損害之間的直接關聯。
患者方面列舉了此前媒體和官方機構發佈的關木通及其所含馬兜鈴酸腎毒性的資訊，其中包括國際上多個國家禁止含有馬兜鈴酸和關木通藥品的消息。
對於國際國內多個權威機構已證明的關木通腎毒性問題，同仁堂方面並未否認，但其認為原告混淆了“馬兜鈴酸”、“關木通”和“龍膽瀉肝丸”三個概念：“單味中草藥的毒性不等於複方中成藥的毒性，這是中醫藥的基本常識。”事實上，這正是龍膽瀉肝丸案件至今未解的懸念～關木通有毒是否等於龍膽瀉肝丸有毒？
反觀國家藥品監督管理局2003年的文件，這個問題的確沒有在國家監管層面解決，有關方面既沒有確認龍膽瀉肝丸的腎毒性，也沒有召回企業此前生產的含有關木通的各類產品。
在此次案件中，同仁堂方面提供了兩則有利於己方的證據，其一是北京市中藥科學研究所於1999年至2000年進行的一組實驗，結果證明給大鼠90天連續灌胃龍膽瀉肝丸，未發現明顯毒性反應。
其二為河北醫科大學中醫學院中藥教研室於2002年進行的一項實驗，該實驗分別給幾組大鼠灌胃龍膽瀉肝丸和關木通藥液，證明作為關木通複方藥的龍膽瀉肝丸，“馬兜鈴酸含量明顯減少數倍及數十倍”，龍膽瀉肝丸的複方配置明顯減低了關木通的腎毒性。
在原告兩名患者提交的所有證據中，確實沒有直接證明龍膽瀉肝丸具有腎毒性的權威鑒定或實驗結論。但原告試圖用以子之矛攻子之盾的方式證明“被告對其產品的腎毒性是完全可以預見的”。
證據之一是，北京同仁堂網站在介紹該公司主管醫師李心的資訊中稱，“龍膽瀉肝丸含有關木通，關木通中的馬兜鈴酸積蓄，不易代謝，可引起腎中毒，導致腎壞死。”通過大量的文獻調研、專家諮詢及患者的隨訪工作，李心提出用木通科木通代替關木通生產龍膽瀉肝丸的申請，還“龍膽瀉肝丸”以原貌。
資料於2001年8月上報國家藥典委員會，很快得到重視，藥典委員會會同國家藥品監督管理局經過專家論證，同意以木通科木通代替關木通使用，正式文件待發。
證據之二是同仁堂集團公司人員鮑志東為第一作者的一篇論文，名為《馬兜鈴屬植物的腎毒性》，論文列舉了自1964年以來國內對於關木通導致腎疾病的各種報導，並得出結論為：“從上述報道看，中國對馬兜鈴屬植物腎毒性的報道以關木通為主，中毒患者服藥劑量不等……並最終表現為急性腎衰竭，多因尿毒癥死亡。”從邏輯上看，上述兩則證據仍然是論證關木通毒性的，嚴格講，同仁堂方面提交替換關木通的申請，尚不足以證明其已經認定龍膽瀉肝丸有毒。
同時，記者閱讀鮑志東論文全文後發現，鮑的另一個主要論點是，合理控制關木通的用量，不至於引起馬兜鈴酸中毒。
由此產生的問題是，龍膽瀉肝丸含有的關木通成分，在多大程度上是安全的？同仁堂方面也清楚關木通中的馬兜鈴酸在人體中的積蓄性，但龍膽瀉肝丸所含有的哪怕是極少量的馬兜鈴酸，是否會在更長期的服用中，在患者體內積蓄到足以傷害腎臟的程度呢？
同仁堂方面提出了一則90天無毒的檢驗結果，但原告兩名患者服用龍膽瀉肝丸的時間，顯然比這更長些。
記者手中掌握了另一份論文，名為“中草藥致腎損害——馬兜鈴酸腎病的診治”，作者為內蒙古醫院黃九香，文中明確提及了龍膽瀉肝丸等中成藥引起的腎損害現象。
更為關鍵的是，上述論文還列表說明，含關木通中成藥引發的慢性腎衰“起病非常緩慢”，為6～36個月。
一個側面佐證是，國家藥品監督管理局在2003年4月發佈取消關木通藥用標準的文件中，明確“本品（龍膽瀉肝丸等關木通製劑）不宜長期使用，並定期復查腎功能。”這是否可以理解為，國家藥品監督管理局認為長期使用龍膽瀉肝丸等關木通製劑可能導致腎損害呢？
顯然，國家藥品監督管理局雖然沒有召回此前企業生產的含有關木通的藥品，但通過處方藥控制和明確不宜長期使用，來杜絕今後出現患者長期服用含有關木通藥品而產生腎損害的問題。
但假如此前確有患者因長期服用含有關木通的藥品，已經產生了腎損害，誰來對他們負責呢？
龍膽瀉肝丸案的舉證悖論由此可以清晰地表達：如果國家或權威機構通過足夠長時間的實驗證明，雖然關木通有毒，但龍膽瀉肝丸由於含有關木通的分量足夠少，或者由於其複方配伍和炮製工藝，長期服用也無毒性，那麽相關患者就必須為自己的腎病尋找其他的原因。
如果情況反過來，有權威機構能證實長期小劑量服用龍膽瀉肝丸也會因馬兜鈴酸積蓄導致腎損害，那麽相關患者將有可能向法院證明自己的腎病正是由於服用龍膽瀉肝丸所致。
現在的問題是，龍膽瀉肝丸及關木通事件向公衆披露至今已有近兩年時間，國家有關部門和有關醫療機構是否進行了直接針對龍膽瀉肝丸的長期毒性鑒定？就此，記者此前採訪多家醫療機構和有關部門，均一無所獲。
此前有消息稱天津中醫學院院長張伯禮教授和馬紅梅副教授領導的課題組，對關木通複方製劑腎毒性進行過系統研究，但記者1月18日致電天津中醫學院要求採訪被拒絕。
木通替換關木通為何遲了一年？
同仁堂方面的申請資料既然“於2001年8月上報國家藥典委員會，很快得到重視，藥典委員會會同國家藥品監督管理局經過專家論證，同意以木通科木通代替關木通使用，正式文件待發。”但這個正式的替換文件為何等到2003年2月底媒體揭露關木通毒性問題之後，才于當年4月1日下達呢？
除龍膽瀉肝丸毒性之爭外，此次患者索賠案的焦點還集中在同仁堂是否應對其產品負責的層面。
此前有專家考證，龍膽瀉肝丸作為一個古方，其中的木通成分並非現在使用的有毒的馬兜鈴科關木通，而是無毒的木通科的白木通、三葉木通等。同仁堂的主管醫師李心所謂“還龍膽瀉肝丸以原貌”應是同樣涵義。
而國內外專家也均有結論，複方中藥中採用的單味中草藥，經常存在幾種完全不同的植物，但因功效相同而同名混用的現象。
中國中醫研究院一位元教授向記者介紹，木通這個名字一度包含了幾種完全不同的植物，其中涵蓋了馬兜鈴科的關木通、毛茛科的川木通，以及其他地區被認為是木通的植物。前人認為，這樣木通均有類似的功效。而到目前為止，被證明有腎毒性的只有馬兜鈴科的幾種木通。
1990年版的《中華人民共和國藥典》，將原龍膽瀉肝丸中的“木通”改為“關木通”。患者方面就此認為，即便同仁堂是按照藥典改變配方，也應將藥品作為新藥重新審批，也就要重新做藥品的毒理試驗。
而同仁堂方面答辯稱，關木通替代木通的龍膽瀉肝丸在1983年已成為北京市地方標準，不是新藥。
那位元教授則向記者介紹，1990年之前的《中華人民共和國藥典》，所列木通實際概指多種植物，其中也包括關木通。1990版的藥典，並非改動成分，而是確定了關木通的惟一身份。
這個說法，記者通過查閱1985版藥典予以證實，該藥典中，龍膽瀉肝丸的一個成分雖為木通，但在藥材欄目下並沒有單獨的“木通”，只有“川木通”和“關木通”。
另據專家考證，有毒的關木通替代無毒的木通，最早始於清康熙30年，原因在於產於東北的關木通資源比較豐富。
而此前有媒體報道，國家食品藥品監督管理局有關人士也曾表示，1990版藥典將“木通”改為“關木通”，也是出於草藥資源多寡的考慮。
由上述調查情況可以看出，龍膽瀉肝丸使用關木通是一個歷史性問題，同仁堂既然按藥典生產，似難以要求其對此負責。
同時，患者的進一步觀點是，在國外國內對關木通毒性已有多方資訊的情況下，同仁堂為何沒有按照1999年發佈的《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》有關規定，就有關藥品腎損害問題向北京市藥品不良反應中心報告，也沒有及時在其生產的龍膽瀉肝丸的使用說明書中補充注明“長期服用或大量服用會導致腎損害”。
對於後一個問題，同仁堂方面表示，“龍膽瀉肝丸的腎毒性現在尚無定論，何況‘當年’”。
對於是否報告不良反應問題，同仁堂方面認為自己“一直嚴格按照《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》有關規定，建立企業藥品不良反應監測管理制度並履行報告義務”。
耐人尋味的是，同仁堂沒有明確說明自己是如何履行報告義務的，而此前作為原告證據出現的同仁堂藥師李心提出用木通替代關木通生產龍膽瀉肝丸的申請，是否可以視為同仁堂方面的報告呢？
一個關於時間的問題在於，同仁堂方面的申請資料既然“於2001年8月上報國家藥典委員會，很快得到重視，藥典委員會會同國家藥品監督管理局經過專家論證，同意以木通科木通代替關木通使用，正式文件待發。”但這個正式的替換文件為何等到2003年2月底媒體揭露關木通毒性問題之後，才于當年4月1日下達呢？
既是處方藥又是非處方藥？
當時確實存在兩種標準，將說明書內容按非處方藥統一標準進行修改的龍膽瀉肝丸產品，就作為非處方藥處理；未修改者就作為處方藥對待。
在龍膽瀉肝丸案件關於企業責任的爭論中，同仁堂方面始終堅持，這個中成藥品種並非其獨家產品，企業只是嚴格按照國家發佈的藥典生產這種藥。
由此，另一個爭論焦點，就集中在同仁堂所產龍膽瀉肝丸的說明書是否存在缺陷。
尹吳兩患者的訴狀均強調，他們在2001年之前服用的同仁堂所產龍膽瀉肝丸，說明書上沒有注明關木通這一成分，而是僅注明了龍膽草等其他5味“主要成分”。
同時，關於服藥禁忌和注意事項，當時產品的說明只有一條：“注意：孕婦慎用”。
1999年，龍膽瀉肝丸被列入國家第一批非處方藥。而同年12月14日國家藥品監督管理局發佈的《非處方藥藥品標簽、使用說明書和包裝指導原則》（以下簡稱《指導原則》）規定：作為中成藥的非處方藥必須在說明書中注明處方全部成分。
患者方面還提供了一件山東淄博某藥品企業2001年所產龍膽瀉肝丸的說明書，該說明書有明確“OTC（非處方藥）甲類”標誌，在注意事項方面列舉了11項說明，其中包括“按用法用量服用，小兒、年老體弱者應在醫師指導下服用”；“長期服用應向醫師諮詢”等現在看來十分關鍵的提示。
就此，患者方面認為同仁堂既違反了上述《指導原則》中關於列舉全部成分的規定，在列明禁忌事項方面也有重要缺陷。
而同仁堂在答辯狀中回應稱，雖然龍膽瀉肝丸被列入了第一批《國家非處方藥目錄》，但根據國藥管安[1999]425號文件的規定，龍膽瀉肝丸可以“按照原批准使用說明書生產和使用，仍作為處方藥藥品。”記者找到了同仁堂提到的國藥管安[1999]425號文件，這份文件是對第一批《國家非處方藥目錄》藥品進行審核登記工作的通知。
根據這份文件的有關內容，可以看出其下發的時間晚於上述《指導原則》，文件中確有同仁堂方面引述的內容。
但由此產生的問題是，在國家食品藥品監督管理局2004年4月1日將含有關木通的龍膽瀉肝丸確定為處方藥之前，這種藥難道既是處方藥又是非處方藥，有關方面的政策是否自相矛盾呢？
記者1月18日以患者身份致電國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，一位工作人員對此解釋說，當時確實存在兩種標準，將說明書內容按非處方藥統一標準進行修改的龍膽瀉肝丸產品，就作為非處方藥處理；未修改者就作為處方藥對待。
這個說法對於患者方面顯然是不利的。如前所述，尹吳兩名患者都用處方來證明其服用同仁堂生產的龍膽瀉肝丸，這恰恰也證明了該藥品當時的處方藥地位。
同時，國藥管安[1999]425號文還規定，廠家執行非處方藥的說明書標準的時間是2001年10月1日，在這個時間之前生產的藥品可以按照原有說明書繼續銷售使用。
患者老尹被查出“慢性間質性腎炎”是在2001年5月，那麽他服用的龍膽瀉肝丸顯然生產於2001年10月1日之前。顯然，他所提出的產品說明缺陷問題，其責任也不能歸之於生產企業同仁堂。
在答辯狀中，同仁堂方面曾提出，對依法生產的合格藥品新發現的不良反應，應當由國家通過立法建立相應的制度對患者予以賠償，而不應當套用產品缺陷的規定，追究生產企業的賠償責任。
就此產生了另一個關於時間的問題。據記者瞭解，龍膽瀉肝丸產品的有效期為4年左右，2001年10月1日前生產的缺乏必要提示的龍膽瀉肝丸至今仍有可能在市場上流通，而2003年4月前生產的含關木通的龍膽瀉肝丸更要到2007年才失效，那麽，會不會仍有服用藥物者因此受損呢？
整個採訪和調查中，當記者就相關疑問以媒體身份向國家食品藥品監督管理局有關部門進行求證時，均未得到答復。
患者無法自證病因？
在龍膽瀉肝丸長期腎毒性的權威鑒定做出以前，醫生也必須憑藉患者主述來確診其馬兜鈴酸腎病，那麽，做為生產廠家的同仁堂，總是可以用“患者本人主訴服藥史並不能等於確切的服藥史”來阻斷龍膽瀉肝丸與患者腎病之間的關聯，也就始終不會輸官司。
一個事實是，所謂馬兜鈴酸腎病在醫學界已是定論，這種腎病專指患者因服用含有馬兜鈴酸的藥物而導致的腎損害症狀。
目前，馬兜鈴科藥材包括關木通、馬兜鈴、青木香、尋骨風、廣防己、朱砂蓮等都已檢出馬兜鈴酸。
2004年8月18日，朝陽醫院腎內科主任醫師彭立人為老尹開具的診斷證明書稱：“患者既往服用4年的龍膽瀉肝丸病史，故考慮為慢性間質性腎炎存在；尿毒癥終末期，馬兜鈴酸腎病可能性大”，據此，老尹的代理人認為，其腎損害事實和龍膽瀉肝丸有直接關係。
而同仁堂方面向法院提出了兩個舉證質疑：其一，患者的間質性腎炎不能證明就是馬兜鈴酸腎病，因為“還有很多誘發原因可以導致間質性腎炎”；其二，患者本人的主訴服藥史並不能等於確切的服藥史。
可以這樣剖析上述質疑的內在邏輯：其一，患者並不能確診自己間質性腎炎就是馬兜鈴酸腎病，其二，誰保證患者沒有隱瞞服用其他馬兜鈴酸藥物的歷史呢？
從另一個角度看，患者只有在醫院確診自己的腎病並無其他成因，就是馬兜鈴酸腎病，然後，證明自己此前只服用過龍膽瀉肝丸這一種含有馬兜鈴酸的藥物，才能向法院證實自己的腎病與龍膽瀉肝丸有關。
患者有可能完成這種舉證過程嗎？記者此前採訪東直門醫院，得到了否定的答復。
該醫院腎病中心主任王耀獻介紹，東直門醫院從2001年起就開始接診懷疑服用龍膽瀉肝丸致腎衰患者，到目前已有40多名患者在該醫院腎病中心接受治療。
王耀獻認為，誘發這些患者腎衰的原因80%～90%是服用龍膽瀉肝丸造成的，但這個說法的依據是患者主述和臨床診斷。
據介紹，從臨床上講，馬兜鈴酸腎病致病原因可分三種：一是急性腎衰。由一次性大劑量服用含有馬兜鈴酸成分藥物引起，特別是土方藥至少50克以上關木通的煎煮，更容易造成該病症；二是常見的慢性腎衰。由患者長期、小劑量、間斷性服用造成；三是腎小管功能障礙。這類患者由於服用該藥量較小，臨床表現較輕，引起腎衰的可能性不大。
記者問，假如患者是服用龍膽瀉肝丸致病，那麽服藥量多大，多長時間才會造成腎衰。王耀獻表示這個情況目前各個醫院及研究機構還在調查，畢竟個體不同，況且絕大多數的患者說不清楚他服藥的確切時間及劑量，直到發病後才發現。
由此，悖論再次出現，在龍膽瀉肝丸長期腎毒性的權威鑒定做出以前，醫生也必須憑藉患者主述來確診其馬兜鈴酸腎病，那麽，作為生產廠家的同仁堂，總是可以用“患者本人主訴服藥史並不能等於確切的服藥史”來阻斷龍膽瀉肝丸與患者腎病之間的關聯，也就始終不會輸官司。
就患者主訴服藥史是否根本不可能被法院采信的問題，中國中醫研究院中藥研究所一位元工作人員對記者說，現在患者提供的證據都是寫在一些零散的處方上的，根本沒有一個患者能夠提供一個合法的完整的病例，這不是患者的錯，這是由於我國到現在仍然沒有建立一個完整的病例制度。
這位不願透露姓名的工作人員說，在一些國家，每個人從出生開始，就建立起了一份自己專有的病例，以後所有的就診記錄都將完整的記錄在這份病例上。有了這種嚴謹、完整的病例制度，患者的身體情況、遺傳病史、服藥史等才能清晰、完整地被收錄，並作為患者主訴的主要依據，提交法庭。但我國現在的情況是，幾乎沒人有一套完整的病例，患者的主訴自然也就沒了可靠的證據支援。
（轉自2005年1月19日《新京報》核心報導）
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